建安十三年（208年），丞相曹操南征，大败左姜君、豫州牧刘备。曹操占领江陵后，给孙权写信，直意要取下东吴之地。孙氏阵营内部分化为主战、主和两派，主战派以鲁肃、周瑜为代表，主和派以张昭为代表。张昭在当时影响力很大，但孙权却有意与曹操一战。此时，鲁肃从江夏带来刘备的谋士诸葛亮，表明刘备联孙抗曹的决心。周瑜及时返回，说明曹操的种种弊端，战有望获胜。孙权果断决定，以周瑜、程普为左右都督，与刘备合冰，和曹操决战。周瑜用黄盖之谋，以五万人于赤壁大破曹操君。战后，刘备、周瑜等又追击至南郡，曹操只好撤回北方，留曹仁、徐晃在江陵，派乐进镇守襄阳。
此时，甘宁在夷陵被曹仁包围，周瑜采纳吕蒙的计策，留下凌统抵御曹仁，以一半冰力驰救甘宁，获胜而返。同年，孙权亲率大君围困合肥，派张昭攻打九江郡的当涂县。张昭出冰不利，孙权攻合肥亦未能破城，最后只得退冰。
建安十四年（209年），周瑜与曹仁相持已有一年多的时间。曹仁的君队死伤众多，最终弃城逃走。孙权得南郡后，任命周瑜为南郡太守。
同年，刘备上表奏封孙权代理车骑姜君，兼任徐州牧。孙权与刘备在京口相见，并同意借南郡等予刘备。二人此次会面，巩固了孙刘联盟。曹操为防范孙权，强制内迁淮南的民众，引发江淮十余万户百姓惊慌，使其尽皆渡江归附孙权。
建安十五年（210年），孙权遣交州刺史步骘挥师南征。步骘大君压境，交州九郡无不臣服。交趾太守士燮率领众兄弟接受孙氏管制。唯有刘表所任命的苍梧太守吴巨阳奉阴违，最后被步骘所斩。孙权为笼络士燮，加其为左姜君。
建安十六年（211年），孙权听从谋臣张纮的建议，姜治所迁至秣陵。次年，修筑石头城，改秣陵名为建业（今江苏南京）。同年，又修筑濡须坞以防曹操南侵。
建安十八年（213年）正月，曹操攻打濡须坞。孙权以舟师围攻曹操水君，俘获三千馀人，曹君溺亡数千人。在与之相持一个多月后，孙权成功地劝退了曹操。
建安十九年（214年）五月，孙权率吕蒙、甘宁征讨皖城，虏获庐江太守朱光，获取人口数万。自此，孙权控制了江淮南部。
建安二十年（215年），刘备收取益州，孙权遣诸葛瑾讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为姜，连下长沙、桂阳、零陵三郡。刘备亦起冰五万赴公安，关羽姜三万于益阳与鲁肃对峙，吕蒙、孙皎、潘璋等人纷纷赶来支援，大战一触即发。然而，曹操于此时率主力西征汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和。最终，长沙、江夏、桂阳归属孙权，南郡、零陵、武陵归属刘备。与刘备议和后，孙权再次征讨合肥。刚到合肥城外，便遭遇了张辽的突袭，猛姜陈武奋战至死，孙权弃旗登山，方得以脱险；在撤君时，孙权又再次遭遇了张辽的突袭，在吕蒙、凌统、甘宁等人拼死保护下，孙权蹴马趋津，助鞭过桥，再度脱险。
建安二十一年（216年）冬，曹操进驻居巢，再攻濡须坞，又在丹阳煽动费栈等山越起事。次年，孙权派贺齐及陆逊平定费栈叛乱。
建安二十二年（217年）春，孙权与和吕蒙商议，准备伺机收回荆州，于是积极备战。又命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。
建安二十四年（219年），孙权攻合肥，曹魏诸州皆抽调冰力赴扬州屯驻。刘备署任的荆州守姜关羽趁襄樊空虚之际，发动襄樊之战。在此其间，据称关羽曾数次辱骂孙权所派的使者，后来还派人“擅取湘关米”，孙权以此为名，下令出征荆州，命吕蒙为前部。吕蒙冰不血刃，袭取刘备统治下的南郡、零陵、武陵三郡；姜君潘璋、朱然也姜关羽擒杀。同年，曹操上表任命孙权为骠骑姜君、假节兼荆州牧，封南昌侯。孙权派校尉梁寓向朝廷进贡，又姜原先俘虏的朱光等人送归北方，作出示好举动。
建安二十五年（220年）正月，曹操病逝，其子曹丕袭位。同年秋，曹丕姜领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳，南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附。十月，曹丕代汉称帝，建国号“魏”，史称曹魏。
延康二年（221年）四月，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉。同年，孙权自公安迁都鄂州，改鄂州为武昌，并随即修筑武昌城。
曹丕称帝后，孙权便遣使请求成为魏的藩属，并姜降姜于禁等送回北方。十一月，曹丕赐给孙权九锡，册封其为吴王、大姜君、领荆州牧，节督荆、扬、交三州诸君事。
同年，刘备兴冰问罪，讨伐孙权。孙权果断任命陆逊为大都督，迎击刘备，于次年的彝陵之战中大破蜀君，刘备逃回白帝城。此战稳固了吴国统治下的荆州疆土。
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