关羽看信后，甚为轻视陆逊，愈发大意，完全丧失对东吴的警惕。把留守后方、用于提防东吴的军队调至前线，全力对付曹操。这时，关羽虽然在前线取得节节胜利，但他的后方却危机四伏。关羽不善团结部下，引起部下的不满。留守江陵、公安的将领麋芳、士仁因军资供应不及时，关羽声言要惩治他们，麋芳、士仁不堪忍受，顿生异心。这些情报，陆逊都了如指掌。
陆逊见破关羽时机已经成熟，立即上报孙权，孙权于是征讨关羽，命吕蒙与陆逊为前部同时分道攻取荆州。吕蒙率军攻打公安、江陵。陆逊则长驱直入，十一月，陆逊率军直下荆州公安、南郡，被孙权任命为宜都太守，拜抚边将军，封华亭侯。宜都太守樊友弃城而逃，其它据点长吏和蛮夷酋长都望风而降。接着，陆逊又派将军李异、谢旌等率三千人攻蜀将詹晏、陈凤。李异率水军，谢旌率步兵破蜀军詹晏等，俘陈凤。又率军大破房陵太守邓辅、南乡太守郭睦。秭归大族文布、邓凯等招聚夷兵数千人，企图抵抗吴军。陆逊再次令谢旌攻讨文布、邓凯，二人逃走，关羽军任用他们为将。陆逊派入前去诱降，文布率众而降。陆逊指挥的吴军所向披靡，势如破竹，占领了秭归枝江、夷道，守住了峡口，堵住了关羽退回益州的大门。当关羽得到消息，匆匆忙忙从樊城撤军的时候，公安、江陵已经被麋芳、士仁献给了吴军。关羽军进退维谷，走投无路，疲于奔命，军心动摇。关羽只得领兵退守麦城，十二月，关羽率少数骑兵从麦城突围逃窜，被吴将潘璋部司马马忠擒获并斩首。
陆逊前后斩获招纳关羽军数万人，孙权即拜陆逊为右护军、镇西将军，进封娄侯，镇抚荆州，地位已位于吕蒙之上。孙权嘉奖陆逊的功德，想要彰显他的荣耀。虽然陆逊已经是将军、列侯。仍然想要让他担当本州的举人。于是孙权让扬州牧吕范辟陆逊为别驾从事，举茂才。
延康元年（220年）冬天，曹丕篡汉称帝，改元黄初。翌年（221年）四月，刘备也在蜀中称帝。与此同时，孙权移镇于鄂，改名武昌。陆逊主张延纳荆州新附的士人，孙权采用了他的意见。
黄武元年（221年），刘备不顾诸葛亮、赵云等群臣劝谏，决意伐吴。七月，刘备令丞相诸葛亮留成都，上将赵云在江州为后军督，亲统大军沿江东进。
孙权首先以陆逊为大都督、假节，命他选众将以拒刘备，又与曹魏修盟。陆逊率领朱然、韩当、徐盛、潘璋、孙桓等部五万人抗拒蜀汉军，派平戎将军步骘领兵万人镇守益阳（今湖南益阳地区），以防止武陵（湘西、黔东、鄂西南）的五溪蛮夷助蜀。
当四万蜀军进攻巫（今四川巫山）、秭归（今属湖北）时，陆逊采取主动后撤，诱敌深入，集中兵力，相机破敌的方略，令部将李异、刘珂退至夷陵、猇亭（今湖北宜都北、长江东岸）一带，把数百里峡谷山地让给刘备，以使蜀军战线伸长，露出破绽。
黄武二年（222年）正月，刘备求胜心切，派将军吴班、陈式督率水军深入夷陵地区，封锁长江两岸。二月，亲率诸将自秭归，经崎岖山道，进至夷陵一带，坐镇猇亭督师。蜀汉军从巫峡至夷陵沿路扎下了几十个大营，还命黄权为镇北将军，率江北诸军进抵夷陵以北与江北吴军相拒，并监视魏军动向，以防袭击；命侍中马良部进驻武陵郡，策应反吴投蜀汉的五溪蛮夷首领沙摩柯部，威胁吴军侧翼。
不久，刘备派前部督张南率兵围攻驻守夷道的孙桓。吴军诸将请求陆逊派兵增援，说：“孙安东是至尊的同族，他受到围困，怎能不去救援？”陆逊知夷道城坚粮足，有意让其牵制蜀军，而坚持不予分兵。便函回答说：“孙安东得到官兵拥戴，城池坚固粮草充足，没有什么令人担忧的。待我的计谋全面施行，即使不去救他，他的围也自然被解。”后孙桓见到陆逊，谈及此事时说：“开始我确实怨您不来相救，如今胜局已定，才知道您的调度自有良方。”
当蜀汉军频繁挑战，吴将皆急欲迎击时，陆逊耐心劝止，坚守不出，欲使蜀汉军师疲惫。陆逊认为如今蜀军锐气正盛，难以向他们发起迅猛的进攻。如今应该褒奖和激励将士，观察形势变化。等待他们自己败坏再攻击。诸将不解，以为陆逊畏敌，各怀愤恨。有些老将和贵族出身的将领不服约束，陆逊则绳之军纪，严加制止。
刘备在山谷设伏兵一千人，令吴班平地扎营，企图诱吴军出战。为陆逊识破，仍不与战。但诸将却都要出击，陆逊认为有诈。刘备见此计不成，便率八千伏兵从谷中撤出。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。蜀汉水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。
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